De oorzaak van kanker verzwegen? Over het Warburg-effect!

Regelmatig zien we via sociale media posts opduiken met de claim dat dé oorzaak van kanker allang ontdekt is en dat deze om duistere redenen niet bekend mag worden. Er wordt altijd verwezen naar het Warburgeffect, vernoemd naar Otto Warburg, die de oorzaak van kanker ontdekt zou hebben en daarmee een Nobelprijs in de wacht sleepte. Het totaal aan verkeerde aannames leidt helaas tot dubieuze voedingsadviezen.

Toen Warburg zijn Nobelprijs kreeg, was het DNA nog niet eens ontdekt

Het Warburg-effect
Otto Heinrich Warburg ontdekte het geelenzym, een katalysator die betrokken is bij de zuurstofverwerking in de cel, en ontrafelde de werking ervan. Hiervoor kreeg Warburg de Nobelprijs en niet voor de vermeende ontdekking van dé oorzaak van kanker. Het blijven herhalen van deze veronderstelling is een sterk staaltje van ongeïnformeerde geschiedvervalsing. Tijdens zijn onderzoek nam hij waar dat tumoren de voorkeur leken te hebben voor energie uit het anaerobe proces, ook bij de aanwezigheid van zuurstof. Dit wordt tegenwoordig het Warburg-effect genoemd. Hij raakte ervan overtuigd dat kankercellen ontstonden als er problemen waren met het zuurstofverwerkingssysteem in de cel. Tijdens een voordracht voor Nobelprijslaureaten presenteerde hij zijn hypothese en vatte het uiteindelijk samen tot “the prime cause of cancer is the replacement of the respiration of oxygen in normal body cells by a fermentation of sugar.“. Het is belangrijk om te begrijpen dat ten tijde van de ontdekking, men nog niet eens op de hoogte was van het bestaan van DNA. Hij moest het dus doen met de toenmalige informatie en die was ontoereikend. Inmiddels is duidelijk dat er niets mis is met het zuurstofmetabolisme van kankercellen en dat tumoren ook volop zuurstofactiviteit vertonen (DeBerardinis RJ 2020). 

Tumoren voeden zich niet alleen met suiker, maar halen ook energie uit vet, lactaat en ketonen

De suiker- en pH connectie
Glucose is de enige brandstof in het lichaam die ingezet kan worden zonder zuurstof. Technisch gezien is het onttrekken van energie in dat proces ook geen verbranding, maar dissimilatie. In dit proces komen waterstofionen vrij die zuurvormend zijn en zo is er een veronderstelde link tussen kanker, suiker en de zuurgraad ontstaan. Het gegeven dat men met een PETscan en een glucose-oplossing de locatie van een tumor kan opsporen sterkt dit idee alleen maar. Op basis van deze vermeende link is het idee ontstaan dat suikerconsumptie de voornaamste oorzaak is van kanker. Het gegeven dat kankercellen mogelijk glucose prefereren wil echter niet zeggen dat een tumor ook het gevolg is van suikerconsumptie. Zo weten we dat baarmoederhalskanker het gevolg is van een virale infectie en longkanker heel sterk wordt gecorreleerd met roken. Beiden leiden tot mutaties van de aangedane cellen.

Ketonentoevoer leidde in een experiment tot 250 procent groei van de tumor

De mutaties die leiden tot kanker, leiden mogelijk ook tot het zogenaamde Warburg effect. Het is dus het gevolg en niet zozeer de oorzaak van kanker. Daarom is het ook interessant dat in een experiment, het omgekeerde Warburg effect werd waargenomen. Daarbij leidde het voeden met ketonen (vetmetabolieten) tot de groeiacceleratie van borstkankercellen (Bonuccelli G 2010). Het meest opvallende is nog wel dat het toedienen van ketonen leidde tot een groei van 250 procent van de tumor, zonder dat hier aanmaak van nieuwe bloedvaten (angiogenese) voor noodzakelijk was. De auteurs speculeren dat het een mogelijke verklaring is voor de hogere incidentie van kanker bij diabetespatiënten, omdat zij vaker in ketose bevinden.

Werkt glucose niet juist beschermend?

Hier was dus duidelijk geen suiker nodig en in diezelfde hypothese van het omgekeerde Warburg effect heeft glucose mogelijk een beschermend effect. Het idee is dat de hyperglucoseconsumptie niet van de tumor zelf komt, maar van de omliggende fibroblasten, die de groei van de tumor juist remmen. Zij zijn overgegaan op glycolyse, omdat de tumorcellen hun mitochondrien hebben uitgeschakeld, waardoor er meer brandstof naar de tumorcellen gaat. Het wegnemen van glucose, is in deze hypothese ook het wegnemen van de muur die tussen de tumor en de rest van het lichaam staat. Dit betekent natuurlijk niet dat het ketogeendieet de oorzaak is van kanker. Het betekent alleen dat de processen buitengewoon complex zijn en dat er niet één oorzaak is van kanker, alleen al omdat er ook niet een enkele soort kanker is. Inmiddels is overigens ook al duidelijk dat tumoren allerlei vormen van brandstof gebruiken om hun groei te bewerkstelligen, waaronder vet, lactaat en ketonen (Martinez-Outschoorn UE 2011). Er is dus geen specifieke suikerconnectie!

PKCζ is het volgende probleem

Het veranderende metbolisme
De tumoren die graag glucose gebruiken zijn rijk aan Protein Kinase C, zeta (PKCζ) Dit eiwit verbetert glucosetransport, maar bij lagere concentraties lijken de overlevingskansen van patienten met darmkanker juist af te nemen. Een daling in PKCζ leidt tot een metabole aanpassing van deze tumorcellen, waarna ze glutamine als voedsel kunnen gebruiken (Ma L 2013). In dit proces worden ze veel agressiever en minder vatbaar voor de huidige therapieen. Aangezien er veel meer soorten tumorcellen zijn waar PKCζ een sleutelrol speelt is het effect dus waarschijnlijk niet beperkt tot darmkanker. Hiermee is nog een mechanisme blootgelegd, waarmee duidelijk wordt dat vasthouden aan het warburgeffect als richtlijn voor een behandeling onredelijk is. Hoewel het erop lijkt dat tumoren in eerste instantie glucose prefereren in de vroege ontwikkeling schakelen ze vervolgens over op vet als brandstof. Het is om die reden dat 35 tot 40 procent van de recidieven niet gevonden kunnen worden met een PET scan, terwijl ze wel contrast MRI wel worden gevonden (Strickland M 2017). Daarnaast blijkt een tumor vaak te bestaan uit verschillende soorten cellen waarvan de sneldelende glucose prefereren, terwijl de langzaamdelende cellen juist vet lijken te prefereren (Hoang-Minh LB 2018). Het zijn juist de traagdelende cellen die therapieresistent zijn. 

Theorieën zijn goed, data zijn beter

De experimentele uitkomsten
Het is evident dat tumoren zich kunnen voeden met verschillende substraten en het was een kwestie van tijd alvorens er experimentele uitkomsten zijn bij mensen. Het resultaat tot nu toe.

• In een pilot haalbaarheidsonderzoek (Rieger J 2014) werden 20 patienten op een ketogeen dieet gezet. Dit bleek op 3 patienten na haalbaar. De secundaire uitkomst betrof het keren van de progressie. Dit bleek na zes maanden bij geen van de patienten bereikt te zijn. De auteurs concluderen dat ketogeen veilig is, maar zien weinig klinisch toegevoegde waarde.
• In een pilotonderzoek (Tan-Shalaby JL 2016) met een gemodificeerd Atkinsdieet onder 11 patienten met verschillende vormen van kanker, bleken slechts drie, die alleen huidkanker (melanoom) hadden, de zestien weken vol te kunnen maken. Van de drie overleden er twee en bleek een na 131 weken ziektevrij te zijn. De auteurs speculeren dat een ketogeendieet mogelijk werkzaam zijn voor hele specifieke soorten van kanker, waaronder melanoom.

Er zijn talloze oorzaken van kanker en er is geen specifieke suikerconnectie

Conclusie
Het Warburgeffect beschrijft de voorkeur van kankercellen voor glucose dissimilatie boven zuurstofverbranding. Er wordt om die reden vaak onterecht gedacht dat suiker de oorzaak is van kanker. Deze veronderstelling is echter volledig in strijd met de feiten en oversimplificeert de complexe processen die gepaard gaan met de ontwikkeling van kanker. Voedingsadviezen die uitgaan van het Warburg-effect zouden daarom met argwaan ontvangen mogen worden, alleen al omdat ze geen rekening houden met het omgekeerde Warburg effect, verschillen vormen van kanker en de metabole flexibiliteit van tumorcellen. Tel daarbij ook nog geschiedvervalsing op en het mag duidelijk zijn dat dé oorzaak van kanker niet gevonden is en dus ook niet verzwegen!

Redactionele noot

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, worden opgeslagen of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

• Op 28 feb 2020 is er een opmerking toegevoegd over zuurstofverbruik van tumoren naar aanleiding van artikel in Nature (DeBerardines RJ 2020)
• Op 21 nov 2018 heeft een oplettende lezer opgemerkt dat de referentie Bulstrode H 2017 incorrect was en deze is vervangen (Hoang-Minh LB 2018)
• Op 20 nov 2018 hebben we alinea toegevoegd over dat langzaamdelende cellen vet als brandstof prefereren
• Op 24 maart 2017 aangevuld met een alinea ‘Experimentele uitkomsten’ met daarin de verwijzing van 2 onderzoeken (Rieger J 2014, Tan-Shalaby JL 2016)
• Op 25 mei 2017 een toevoeging van het Orotein Kinase C, zeta mechanisme
• De foto is afkomstig van Pink Ribbon, een stichting die projecten rondom borstkanker financiert.

Geraadpleegde bron(nen)

• Bonuccelli G (2010), Tsirigos A, Whitaker-Menezes D, e.a. Ketones and lactate “fuel” tumor growth and metastasis: Evidence that epithelial cancer cells use oxidative mitochondrial metabolism. Cell Cycle. 2010 Sep 1;9(17):3506-14
• DeBerardinis RJ (2020) & Navdeep SC. We need to talk about the Warburg effect. Nature Metabolism volume 2, pages127–129(2020)
• Hoang-Minh LB (2018), Siebzehnrubl F, Yang C, e.a. Infiltrative and drug-resistant slow-cycling cells support metabolic heterogeneity in glioblastoma. EMBO Journal 37 (22) , e98772
• Martinez-Outschoorn UE (2011), Pestell RG, e.a. Energy transfer in “parasitic” cancer metabolism: mitochondria are the powerhouse and Achilles’ heel of tumor cells. Cell Cycle. 2011 Dec 15;10(24):4208-16
• Ma L (2013), Tao Y, Duran A Control of Nutrient Stress-Induced Metabolic Reprogramming by PKCζ in Tumorigenesis. Cell, 2013; 152 (3): 599
• Martinez-Outschoorn UE (2012), Lin Z, Whitaker-Menezes D, e.a. Ketone body utilization drives tumor growth and metastasis. Cell Cycle. 2012 Nov 1;11(21):3964-71
• Rieger J (2014), Bähr O, Maurer GD, e.a. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol. 2014 Jun;44(6):1843-52
• Strickland M (2017), Stoll EA. Metabolic Reprogramming in Glioma. Front Cell Dev Biol. 2017; 5: 43 Published online 2017 Apr 26
• Tan-Shalaby JL (2016), Carrick J, Edinger K, e.a. Modified Atkins diet in advanced malignancies – final results of a safety and feasibility trial within the Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System. Nutr Metab (Lond). 2016 Aug 12;13:52.
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1931. Otto Warburg – Nobelprize.org (Officiele website van de Nobelprijs)
• Warburg OH (June 30, 1966). “The Prime Cause and Prevention of Cancer”.